In de medische wereld is de laatste jaren een groeiende vrees ontstaan voor bacteriële resistentie, in de volksmond ook wel bekend als de ‘ziekenhuisbacterie’. Dit houdt in dat de huidige standaardtherapie voor bacteriële infecties, antibiotica, steeds minder werkzaam wordt. Er wordt voorspeld dat in 2050 alleen al 10 miljoen mensen wereldwijd zullen sterven aan infecties met een resistente bacterie.1 Onderzoek naar nieuwe typen antibiotica wordt maar zeer beperkt gedaan, mede door de verwachte lage winstmarges van de farmaceutische industrie.2 Er is de laatste jaren echter sprake van groeiende aandacht voor bacteriofagen, een alternatief voor antibiotica in de bestrijding van bacteriële infecties. Zogenaamde ‘fagentherapie’ zou mogelijk een oplossing kunnen zijn voor dit groeiende probleem. Desondanks is er van onderzoek naar fagentherapie in Nederland nauwelijks sprake, terwijl in bijvoorbeeld België wel gebruik wordt gemaakt van fagentherapie in specifieke gevallen. In dit artikel zal ik uitleggen wat fagentherapie is en waarop dit verschilt van antibiotica. Daarnaast zal ik ingaan op de juridische obstakels voor gebruik in Nederland en waarom dit in bijvoorbeeld België wel gedaan kan worden. Tenslotte zal ik aanbevelingen doen voor hoe dit in Nederland, zoals in België, mogelijk zou kunnen worden gemaakt.

Bacteriën zijn eencellige organismen die in totaal 15 procent van alle biomassa in de wereld uitmaken.3 Voor dit artikel ga ik met name in op het gebruik van fagentherapie tegen pathogene (ziekmakende) bacteriën, waarvan er slechts een paar honderd groepen bestaan. Er zijn daarnaast vele duizenden non-pathogene bacterie-groepen, waarvan een deel zich ook in de mens bevindt.4 Non-pathogene bacteriën vervullen een belangrijke rol voor de mens, aangezien ze een beschermde rol hebben voor bijvoorbeeld de huid en in de darmen.5,6  De pathogene bacteriën zijn echter potentieel gevaarlijk voor de mens. Zodra het eigen immuunsysteem een infectie met een pathogene bacterie niet meer kan bestrijden zal naar medische behandelingen gekeken moeten worden om te voorkomen dat de bacteriële infectie mogelijk dodelijk zal aflopen.

Antibioticagebruik om bacteriële infecties tegen te gaan, is begonnen in de jaren ’30 van de vorige eeuw. De Schotse arts Alexander Fleming ontdekte per toeval dat een bepaalde schimmel, die bij een van zijn bacteriekweken was gekomen, ervoor zorgde dat er geen bacteriën meer konden groeien op plaatsen waar de schimmel terechtkwam. De ontdekking van Fleming leidde uiteindelijk tot de inzet van antibiotica, als eerste het antibioticum penicilline, tegen pathogene bacteriën.7 Destijds was het in de geneeskunde gebruikelijk om ontsmettingsmiddelen te gebruiken om te voorkomen dat wonden zouden gaan ontsteken. Het grote probleem was alleen dat ontsmettingsmiddelen niet selectief zijn in hun werkingsmechanisme, waardoor ook lichaamseigen cellen beschadigd raken.8 Dit leidde ertoe dat wonden eigenlijk te fel behandeld werden en vaak zeer slecht genazen. Ook leidde behandeling er soms toe dat patiënten stierven aan de behandeling zelf, vanwege de toxiciteit van de middelen. Antibiotica had de unieke eigenschap dat slechts bacteriën getroffen werden, waardoor wonden sindsdien veel beter genazen. Na penicilline werden verscheidene andere antibiotica gecreëerd waardoor er tegenwoordig een scala aan antibiotica tegen bacteriën bestaat. Het is in de moderne geneeskunde inmiddels de standaard om antibiotica voor te schrijven aan patiënten die geïnfecteerd zijn met een pathogene bacterie als het lichaam dit niet zelf weet te klaren. Daarnaast wordt antibiotica ook vaak voorgeschreven bij patiënten die een operatie moeten ondergaan of bij patiënten die bijvoorbeeld voor langere tijd op de Intensive Care liggen, ter preventie van infecties.9,10

Bacteriële resistentie

De opkomst van het gebruik van antibiotica in de medische wereld kent echter ook een potentieel gevaar: het ontstaan van resistente bacteriën. Een resistente bacterie is een bacterie die door veelvuldig contact van voorgaande generaties aan antibiotica inmiddels resistentie heeft ontwikkeld tegen zo goed als alle typen antibiotica. Dit probleem is ontstaan door het veelvuldig gebruik van antibiotica in de gezondheidszorg. Doordat een groep bacteriën in contact komt met antibiotica zou deze groep moeten sterven. Er zijn echter factoren, zoals het niet goed afmaken van een antibioticakuur door een patiënt of het hoge standaardgebruik van antibiotica in de bio-industrie, waardoor een deel van de groep bacteriën weet te overleven. De nog levende bacteriën hebben dan vaak een specifieke eigenschap die helpt om het werkingsmechanisme van de antibiotica tegen te gaan. De volgende generatie van deze groep bacteriën zal dan in hogere mate deze eigenschap bevatten. Indien deze combinatie van een unieke resistentie-eigenschap en het veelvuldige verkeerde gebruik van antibiotica lang genoeg doorgaat, zal er uiteindelijk een groep bacteriën ontstaan waarop een specifiek type antibiotica geen effect meer heeft.

In eerste instantie kan dan nog gekeken worden naar het inzetten van een ander type antibiotica. Deze verandering van kuur is echter de laatste decennia reeds ingezet, waardoor er nu sprake is van een groeiende populatie bacteriën waar bijna alle typen antibiotica nauwelijks een effect op heeft. Als patiënten met bijvoorbeeld een verzwakt immuunsysteem in aanraking komen met deze resistente bacteriën, zullen zij allereerst niet in staat zijn deze met het eigen immuunsysteem te klaren. Daarnaast zijn er geen goede behandelingen, waardoor een infectie potentieel dodelijk kan aflopen. Alleen al in de Verenigde Staten vallen al jaarlijks 35.000 doden door resistente bacteriën.11 In de Europese Unie is vooral in Zuid-Europa sprake van een groeiend probleem met resistente bacteriën.12 Nederland en een aantal andere Noord-Europese landen staan bekend om de proportionele inzet van antibiotica, wat het probleem met resistente bacteriën nog redelijk heeft weten te beperken. Toch zou het naïef zijn om te denken dat Noord-Europa het probleem altijd in de hand zal weten te houden. Om die reden zal er zo snel mogelijk gekeken moeten worden naar potentiële nieuwe behandelmethodes van bacteriële infecties.

Bacteriofagen zouden een oplossing kunnen zijn voor het probleem van bacteriële resistentie. Sinds het Tv-programma ‘Radar ’in oktober 2017 aandacht besteedde aan fagentherapie is de aandacht voor deze behandelmethode behandelmethode gestegen.13 In de media werd de fagentherapie al snel geprezen als de potentiële oplossing voor het probleem van resistente bacteriën. Nieuw is het gebruik van fagentherapie echter niet. Bacteriofagen zijn in zowel 1915, als in 1917 door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar ontdekt.14

Een bacteriofaag is een soort virus, dat specifiek op bacteriën gericht is. Bacteriofagen zorgen in ecosystemen voor het in balans houden van verschillende bacterie-koloniën.15 Het grote voordeel van fagentherapie, ten opzichte van antibiotica, is de specifieke behandeling tegen pathogene bacteriën, waardoor non-pathogene bacteriën gespaard blijven. Daarnaast zullen bacteriën minder snel resistent kunnen worden tegen bacteriofagen, aangezien bacteriofagen zelf ook mee-evolueren met de bacteriën.16

Na de ontdekking van bacteriofagen aan het begin van de 20e eeuw werd al snel geëxperimenteerd met het kweken van specifieke fagen om bacteriële infecties te bestrijden. Deze ontwikkeling vond parallel plaats aan de ontwikkeling van de eerste antibiotica. De biologische mechanismen achter antibiotica bleek eerder begrepen te worden door wetenschappers, waarna steeds meer onderzoekers in met name Westerse landen hun focus op antibiotica legden. Met de introductie en het succes van penicilline tijdens de Tweede Wereldoorlog was de strijd voorlopig beslecht, en werd antibiotica de standaardbehandeling van infecties. De ontwikkeling van fagentherapie ging daarentegen in de Sovjet-Unie onverstoord verder. Dit heeft ertoe geleid dat in een aantal Oost-Europese landen fagentherapie een mogelijke behandeling voor bacteriële infecties is geworden.17

Op basis van al deze informatie zou al snel de conclusie getrokken kunnen worden dat fagentherapie in Nederland zo snel mogelijk in een klinische trial getest moet worden, om te kijken of dit ook een behandelingsoptie kan zijn bij patiënten die ernstig ziek worden van resistente bacteriën.

In het Universitair Medisch Centrum Utrecht zijn in 2018 de eerste stappen gezet naar een biobank voor bacteriofagen, wat inhoudt dat verscheidene soorten bacteriofagen in deze biobank opgeslagen zouden kunnen worden. Met behulp van die bacteriofagen zouden daarna experimenten gedaan kunnen worden naar de inzet van fagentherapie bij bacteriële infecties.18 Wel geldt in Nederland voor elk klinisch wetenschappelijk onderzoek de ‘Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen’ (WMO). Deze wet bevat alle eisen waaraan een klinisch experiment moet voldoen om toegestaan te zijn.

Een eis die zeer vaak geldt bij medisch wetenschappelijk onderzoek bij mensen is dat er toestemming dient te zijn gegeven door een Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC).19 Een METC bestaat vaak uit ethici, artsen en verscheidene andere zorgverleners die deskundig zijn op verschillende gebieden van medisch wetenschappelijk onderzoek.20 Een METC kan pas een positief oordeel geven aan een onderzoekprotocol als aan verscheidene eisen voldaan is. Het moet onder andere gaan om een proportioneel zinvol en methodologisch juist uitgevoerd onderzoek. De risico’s en belasting van de proefpersonen moeten daarnaast minimaal zijn. Ook dient (uiteraard) uitdrukkelijke toestemming van de proefpersonen voor deelname aan het klinisch onderzoek te zijn verleend.21 In Nederland zijn bacteriofagen echter nog lang niet klaar voor klinisch onderzoek, aangezien de aandacht voor fagentherapie pas zeer recent in Nederland is opgekomen. Zo dient er nog een aantal hordes doorlopen te worden voordat een klinisch onderzoek overwogen kan worden.

Situatie in België

Daartegenover wordt fagentherapie momenteel wel in specifieke gevallen gebruikt in, bijvoorbeeld, het Universitair Ziekenhuis Leuven in België.22 Het gaat dan om gevallen van botinfectie ’s waarbij antibiotica niet meer werkzaam is vanwege de aanwezigheid van resistente bacteriën. Deze behandelingsoptie van fagentherapie is slechts via een specifieke constructie mogelijk, die ook wel ‘magistrale bereiding’ wordt genoemd.  Dit gebeurt via een passage uit de ‘Wet op de geneesmiddelen’ van België.23 Daaruit blijkt dat het een ziekenhuisapotheker is toegestaan om geneesmiddelen en medische hulpmiddelen af te leveren, indien dat ten behoeve is van een zorgverlener die het dergelijke geneesmiddel geneesmiddel of medisch hulpmiddel in depot mag houden om een specifieke patiënt te behandelen. Dit houdt in dat een arts in overeenstemming met een apotheker een middel mag inzetten dat niet geregistreerd staat en dat door de desbetreffende apotheker zelfstandig wordt geproduceerd. Magistrale bereiding wordt in de praktijk vaak al gebruikt door apothekers om specifieke hormoonpreparaten te produceren waar geen patent op rust. Mede vanwege het niet bestaan van een patent worden deze hormoonpreparaten niet door de farmaceutische industrie geproduceerd, vanwege de afwezigheid van een hoge potentiële winstmarge.24 Voor magistrale bereiding van fagentherapie is het nodig dat de fagen gekweekt worden door een Belgisch lab en dat de bereiding van de bacteriofagen door een ander onafhankelijk erkend Belgisch lab op kwaliteit wordt gekeurd. Om een geneesmiddel in te mogen zetten is namelijk sprake van zeer strenge kwaliteitseisen bij de productie, om het medisch-ethische principe van niet-schaden zoveel mogelijk recht te doen. Het is immers niet de bedoeling dat patiënten schade ondervinden doordat geneesmiddelen vervuild of van lage kwaliteit zijn. Om de kwaliteitscontrole uit te mogen voeren is het voor een lab nodig om accreditatie te verkrijgen.25 Het was dus nodig om een onafhankelijk lab deze accreditatie te laten verkrijgen voordat tot productie overgegaan kon worden. 

In het Belgische parlement is in commissievergaderingen door de jaren heen vaak met voormalig minister van Volksgezondheid Maggie De Block besproken of fagentherapie in de gezondheidszorg een plaats zou hebben. Minister de Block stond hier altijd positief tegenover, maar stelde wel dat gebruik volgens magistrale bereiding geen vorm van klinisch onderzoek was.26 Voor magistrale bereiding is, zowel in Nederland als in België, naast kwaliteitsnormen voor productie ook vereist dat de grondstof voor een medicijn - in dit geval bacteriofagen zelf - goedgekeurd staan in de Europese Farmacopee; een database waarin alle toegestane grondstoffen voor medicijnen staan vermeld.27

Bacteriofagen staan echter niet in de Europese Farmacopee vermeld, waardoor het kweken van specifieke bacteriofagen niet zomaar zou mogen conform de magistrale bereiding. In België is daarom expliciet toestemming verleend door het Ministerie van Volksgezondheid om de productie van bacteriofagen via magistrale bereiding wél mogelijk te maken, waardoor dit nu is toegestaan. In 2016 kwam daarnaast een wetenschappelijk advies van het ‘Belgische Federaal Agentschap Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten’ uit, waarin goedkeuring werd verleend om bacteriofagen te produceren en kwaliteitseisen voor productie waren opgesteld. Magistrale bereiding van bacteriofagen voor individuele gevallen werd, mede dankzij deze twee handelingen van de Belgische overheid, mogelijk.

Momenteel worden de gebruikte fagen gekweekt in het Militair Hospitaal Koningin Astrid - de kwaliteitscontrole wordt gedaan door het Belgische federale wetenschappelijke onderzoekscentrum ‘Sciensano’. 28Via inspanningen van Belgische onderzoekers, het Belgische parlement en de Belgische overheid is het dus uiteindelijk gelukt om fagentherapie in België via magistrale bereiding in specifieke gevallen in te mogen zetten.

De inzet van fagentherapie gebeurt voornamelijk in het Militair Hospitaal Koningin Astrid. In het begin vooral bij brandwondpatiënten die leden aan resistente bacteriën.29 Sinds 2018 verkrijgt het Universitair Ziekenhuis Leuven vanuit het Militair Hospitaal Koningin Astrid bacteriofagen om fagentherapie in te kunnen zetten bij de behandeling van resistente botinfecties.

In België is het gebruik van fagentherapie in beperkte gevallen dus mogelijk. Dit is door Nederlandse parlementsleden en door de Nederlandse media niet onopgemerkt gebleven. In de Tweede Kamer zijn, naar aanleiding van de Radar-uitzending over fagentherapie, in november 2017 Kamervragen gesteld door voormalig SP-kamerlid Nine Kooiman omtrent de mogelijkheid om bacteriofagenonderzoek te laten doen in Nederland. Toenmalig minister Bruins van Medische Zorg heeft destijds verteld dat er al stappen werden gemaakt om in Nederland onderzoek te doen naar de effectiviteit van bacteriofagen bij bacteriële resistentie.30 Er zou sprake zijn van zowel nationale, als internationale subsidiëring van dergelijk onderzoek.

In februari 2018 heeft Kooiman opnieuw kamervragen gesteld naar de stand van zaken omtrent het bacteriofagen onderzoek in Nederland, naar aanleiding van een uitzending over bacteriofagen van ‘Hart van Nederland’. Zij vroeg dezelfde minister daarbij ook wat hij vond van de uitspraken van Universitair hoofddocent Stan Brouns van de TU Delft, die verzocht zou hebben dat er vanuit de overheid meer subsidiëring plaats zou moeten vinden voor dergelijk onderzoek. Minister Bruins antwoordde hierop dat er al 20 miljoen euro beschikbaar zou zijn gesteld voor onderzoek naar middelen in de strijd tegen bacteriële resistentie, waarvan een deel naar onderzoek naar fagentherapie. Het budget zou worden verhoogd in het regeerakkoord van Kabinet Rutte III, alleen dienden onderzoekers wel zelf onderzoeksvoorstellen in te dienen. Ook benadrukte de minister dat het erg moeilijk zou worden om bacteriofagen als geneesmiddel te registreren vanwege de individualiteit van de behandeling. Elke patiënt heeft immers een andere type bacteriofaag nodig vanwege de specifieke bacteriën die elke patiënt bij zich zou dragen. Daarnaast schreef hij in zijn antwoord aan de kamer dat fagentherapie - vanwege de moeilijke registratie - niet makkelijk een handelsvergunning kan krijgen om als regulier geneesmiddel ingezet te worden en dat magistrale bereiding dit probleem niet zou hebben.31

In maart 2018 heeft kamerlid Kooiman als reactie daarop wederom kamervragen gesteld over de mogelijkheid om de Belgische route van magistrale bereiding te volgen, opdat fagentherapie ook in Nederland in specifieke gevallen ingezet zou kunnen worden. De minister antwoordde hierop dat hij niet wist of het in Nederland goed mogelijk zou zijn om de Belgische route te volgen, maar dat magistrale bereiding waarschijnlijk niet de juiste methode zou zijn om gedegen klinisch onderzoek naar de effectiviteit van bacteriofagen te doen. Wel was de minister bereid om verder te onderzoeken of de werkwijze van magistrale bereiding überhaupt mogelijk zou zijn in Nederland. Hij legde er daarbij de nadruk op dat er vooral ingezet moet worden op manieren om consensus te bereiken binnen wetenschappelijke kringen over de effectiviteit van fagentherapie.31

In november 2018 is daarna door de ‘TROIKA Foundation’, een stichting die onderzoek doet naar de inzet van bacteriofagen, een petitie aan Minister Bruins aangeboden voor meer onderzoek naar bacteriofagen. De minister heeft hierop gereageerd door te stellen dat uit literatuuronderzoek van het RIVM was gebleken dat er nog geen consensus bestaat omtrent de werkzaamheid van bacteriofagen en dat er meerdere fondsen zouden bestaan waar een verzoek tot subsidiëring van onderzoek bij kan worden gedaan. De minister benadrukte daarnaast dat er geen onderzoekfonds puur gericht op fagentherapie zou worden opgezet.33

In 2019 is door het televisieprogramma ‘Dokters van Morgen’ opnieuw aandacht besteed aan fagentherapie, waarna de fracties van VVD, PVV, CDA, D66 en SP nogmaals kamervragen aan Minister Bruins hebben gesteld inzake de mogelijkheden voor onderzoek naar de inzet van fagentherapie.34 Minister Bruins schreef in zijn reactie dat er nog steeds niet genoeg wetenschappelijk onderzoek was gedaan naar de effectiviteit. Magistrale bereiding zou daarnaast zeker wettelijk mogelijk moeten zijn, maar het kweken van bacteriofagen was volgens de minister zeer ingewikkeld. Hierdoor zou dit een vrij moeilijke manier zijn om bacteriofagen te verkrijgen. Het zou namelijk individueel gerichte therapie moeten zijn, waardoor een ingewikkeld proces ook steeds net anders zou moeten worden uitgevoerd.

Mogelijkheden voor Nederland

In Nederland is er dus nog een aantal obstakels om fagentherapie experimenteel in te mogen zetten bij behandeling van resistente bacteriën. Binnen de medische wereld is nog veel discussie gaande omtrent de werkzaamheid van bacteriofagen. Uit een onderzoek naar meerdere klinische studies is gebleken dat er wel sprake lijkt te zijn van een effect op het behandelen van resistente bacteriën. Desalniettemin stelt dit onderzoek ook voor dat er nog meer kwalitatief hoogstaande studies gedaan moeten worden om effectiviteit daadwerkelijk aan te tonen.35 Productie zou in Nederland mogelijk zijn via, net zoals in België, magistrale bereiding. De minister van Medische Zorg heeft bevestigd dat dit wettelijk kan. Hiervoor is dus wel de accreditatie van een onafhankelijk onderzoekslab nodig.

Het verkrijgen van die accreditatie is echter zeer kostbaar en neemt veel tijd in beslag. Voor generieke geneesmiddelen wordt dit bekostigd door de farmaceutische industrie. Een mogelijk obstakel voor financiering door de farmaceutische industrie is echter dat er op bacteriofagen geen goed patent mogelijk zou zijn. Bacteriofagen veranderen continu van samenstelling om zich aan te passen aan resistente bacteriën en zijn een biologische entiteit. Er is dus vanuit de farmaceutische industrie geen financiële prikkel om te investeren in een lab dat accreditatie voor kwaliteitskeuring van bacteriofagen zou verkrijgen. In België is dit dus wel gedaan door accreditatie van het Sciensano onderzoekscentrum, wat een Belgische overheidsinstantie is.

Er zou naar mijn idee daarom gekeken kunnen worden of, in het belang van de mogelijkheid dat bacteriofagen een belangrijk hulpmiddel in de strijd tegen bacteriële resistentie kunnen zijn, een dergelijke accreditatie op kosten van de Nederlandse overheid zou kunnen worden gedaan. Voor de mogelijkheid tot magistrale bereiding zou gekeken kunnen worden of het ministerie van Volksgezondheid toestemming zou kunnen verlenen tot productie door concrete kwaliteitsnormen op te stellen. Hiermee zou de productie van bacteriofagen en goedkeuring door een onafhankelijk laboratorium worden geregeld. Magistrale bereiding voor specifieke gevallen zou dan in Nederland ook mogelijk zijn.

Het compleet laten produceren in België en daarna naar Nederland laten transporteren van bacteriofagen is een andere mogelijkheid. Ook in dit geval is echter aantal hordes te bespeuren, aangezien buitenlandse medicijnen voor gebruik in Nederland eerst door een Nederlandse apotheek doorgevoerd moeten worden. Dit houdt in dat de Nederlandse apotheek garant staat voor de veiligheid en effectiviteit van een geneesmiddel. Aangezien bacteriofagen geen goedgekeurd middel in Nederland zijn en omdat er dus nog geen sterk overtuigende klinische studies naar effectiviteit zijn verricht, is het erg moeilijk om invoering via een apotheek op deze manier mogelijk te maken.

Concluderend zijn er twee mogelijkheden om bacteriofagen-onderzoek in Nederland plaats te laten vinden. vinden. De Belgische route zou gekozen kunnen worden: overheidstoestemming voor magistrale bereiding en controle door een onafhankelijk lab met accreditatie die door de overheid bekostigd wordt. In het andere geval zouden de bacteriofagen die in België worden gekweekt, in Nederland door apothekers ingeklaard worden. Beide oplossingen kennen wel zeer veel moeilijke afwegingen en een ingewikkeld juridisch proces, ik heb in dit artikel nog slechts een fractie van de uitgebreide wetgeving omtrent productie en invoering van nieuwe geneesmiddelen benoemd.

Natuurlijk is het zo dat het nog lang niet zeker is of fagentherapie daadwerkelijk de oplossing is voor bacteriële resistentie. Er zal eerst nog veel onderzoek plaats moeten vinden, en het huidige onderzoek laat vooral positieve resultaten bij bot- en huidinfecties zien. Andere opties, zoals veel selectiever omgaan met antibiotica in andere landen in de wereld en in de Nederlandse bio-industrie, dienen allereerst overwogen te worden. Het verrichten van meer onderzoek zou niettemin een stap in de juiste richting kunnen zijn om het dreigende probleem van de bacteriële resistentie tegen te gaan.

1. No Time to Wait: Securing the Future from Drug-Resistant Infection, Report to the Secretary-General of the United Nations 2019.
2. Plackett, Benjamin. (2020). Why big pharma has abandoned antibiotics. Nature. 586. S50-S52.
3. Bar-On YM, Phillips R, Milo R. The biomass distribution on Earth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jun 19;115(25):6506-6511.
4. McFall-Ngai M. Adaptive immunity: care for the community. Nature. 2007 Jan 11;445(7124):153.
5. Cogen AL, Nizet V, Gallo RL. Skin microbiota: a source of disease or defence? Br J Dermatol. 2008 Mar;158(3):442-55.
6. Yoon MY, Lee K, Yoon SS. Protective role of gut commensal microbes against intestinal infections. J Microbiol. 2014 Dec;52(12):983-9.
7. Gaynes, Robert P. “The Discovery of Penicillin—New Insights After More Than 75 Years of Clinical Use.” Emerging Infectious Diseases 23 (2017): 849 - 853.
8. C. Columbus, ‘In a world with no antibiotics, how did doctors treat infections?’, theconversation.com. 
9. Ludwig KA, Carlson MA, Condon RE. Prophylactic antibiotics in surgery. Annu Rev Med. 1993;44:385-93.
10. Martin-Loeches, I., Leone, M. & Einav, S. Antibiotic prophylaxis in the ICU: to be or not to be administered for patients undergoing procedures? 2020. Intensive Care Med 46, 364–367.
11. Antibiotic Resistance Threats in the United States 2019. United States Department of Health and Human Services.
12. Summary of the latest data on antibiotic resistance in the European Union 2014. European Centre for Disease Prevention and Control.
13. ‘Zijn bacteriofagen een goed alternatief als antibiotica niet meer werken?’ www.radar.avrotros.nl.
14. Taylor M.W. (2014) The Discovery of Bacteriophage and the d’Herelle Controversy. In: Viruses and Man: A History of Interactions. Springer, Cham.
15. Al-Shayeb, B., Sachdeva, R., Chen, LX. et al. Clades of huge phages from across Earth’s ecosystems. Nature 578, 425–431 (2020).
16. Shabbir MA, Hao H, Shabbir MZ, Wu Q, Sattar A, Yuan Z. Bacteria vs. Bacteriophages: Parallel Evolution of Immune Arsenals. Front Microbiol. 2016 Aug 17;7:1292.
17. Hanlon GW. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2007 Aug;30(2):118-28.
18. ‘Onderzoek naar faagtherapie’ www.umcutrecht.nl.
19. Artikel 2 lid 2a WMO. 
20. Artikel 14 lid 2 WMO. 
21. Artikel 3 WMO.
22. ‘Bacteriofaagtherapie krijgt wettelijk kader’ www.pers.uzleuven.be.
23. Artikel 6 quater § 3, Wet op de Geneesmiddelen van België.
24. Pirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, Huys I, De Vos D, Ameloot C, Fauconnier A. The Magistral Phage. Viruses. 2018 Feb 6;10(2):64.
25. Koninklijk besluit betreffende de controle en de analyse van de grondstoffen die door de officina-apothekers gebruikt worden. Gepubliceerd in Belgisch Staatsblad van 31-01-1998.
26. Verslag van vergadering van de Commissie voor de Volksgezondheid, het Leefmilieu en de Maatschappelijke Hernieuwing, 5 Juli 2016.
27. ‘Eigen bereidingen apotheek’ www.igj.nl.
28. Verslag van vergadering van de Commissie voor Gezondheid en Gelijke Kansen, 15 Juli 2021.
29. ‘Wettelijk kader voor behandeling superbacteriën via faagtherapie’ www.nieuws.kuleuven.be.
30. Aanhangsel van de Handelingen 2017/18, nr. 566.
31. Aanhangsel van de Handelingen 2017/18, nr. 1399.
32. Aanhangsel van de Handelingen 2017/18, nr. 1811.
33. Reactie van de Minister voor Medische Zorg van 29 november 2018, 2018D57333.
34. Brief van de Minister voor Medische Zorg van 14 mei 2019.
35. Lynn El Haddad, Cynthia P Harb, Marc A Gebara, Mark A Stibich, Roy F Chemaly, A Systematic and Critical Review of Bacteriophage Therapy Against Multidrug-resistant ESKAPE Organisms in Humans, Clinical Infectious Diseases, Volume 69, Issue 1, 1 July 2019, Pages 167–178.